Hội chứng lynch: Nguyên nhân, triệu chứng và cách điều trị

Tổng quát

Hội chứng Lynch là một tình trạng di truyền làm tăng nguy cơ ung thư ruột kết, ung thư nội mạc tử cung và một số bệnh ung thư khác. Hội chứng Lynch trong lịch sử được gọi là ung thư đại trực tràng không nhiễm trùng di truyền (HNPCC).

Một số hội chứng di truyền có thể làm tăng nguy cơ ung thư ruột kết hoặc ung thư nội mạc tử cung, nhưng hội chứng Lynch là phổ biến nhất. Các bác sĩ ước tính rằng khoảng 3 trong số 100 ca ung thư ruột kết hoặc ung thư nội mạc tử cung là do hội chứng Lynch.

Những gia đình có hội chứng Lynch thường có nhiều trường hợp ung thư ruột kết hoặc ung thư nội mạc tử cung hơn so với dự kiến. Hội chứng Lynch cũng khiến ung thư xảy ra ở độ tuổi sớm hơn so với dân số chung.

Các triệu chứng

Những người mắc hội chứng Lynch có thể gặp phải:

• Ung thư ruột kết xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn, đặc biệt là trước 50 tuổi
• Tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư ruột kết xảy ra khi còn trẻ
• Tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư ảnh hưởng đến tử cung (ung thư nội mạc tử cung)
• Tiền sử gia đình mắc các bệnh ung thư liên quan khác, bao gồm ung thư buồng trứng, ung thư thận, ung thư dạ dày, ung thư ruột non, ung thư gan, ung thư tuyến mồ hôi (ung thư biểu mô tuyến bã nhờn) và các bệnh ung thư khác

Khi nào đến gặp bác sĩ

Nếu bạn lo lắng về tiền sử gia đình bị ung thư ruột kết hoặc ung thư nội mạc tử cung, hãy hỏi ý kiến ​​bác sĩ. Cùng nhau, bạn và bác sĩ có thể cân nhắc đánh giá di truyền về tiền sử gia đình và nguy cơ ung thư của bạn.

Nếu một thành viên trong gia đình đã được chẩn đoán mắc hội chứng Lynch, hãy nói với bác sĩ của bạn. Yêu cầu được giới thiệu đến một chuyên gia tư vấn di truyền. Chuyên gia tư vấn di truyền được đào tạo về di truyền và tư vấn. Họ có thể giúp bạn hiểu hội chứng Lynch, nguyên nhân gây ra hội chứng và loại chăm sóc nào được khuyến nghị cho những người mắc hội chứng Lynch. Chuyên gia tư vấn di truyền cũng có thể giúp bạn phân loại tất cả thông tin về căn bệnh này và giúp bạn hiểu liệu xét nghiệm di truyền có phù hợp với bạn hay không.

Nguyên nhân

Hội chứng Lynch xảy ra trong các gia đình theo kiểu di truyền trội trên NST thường. Điều này có nghĩa là nếu bố hoặc mẹ mang đột biến gen gây hội chứng Lynch, thì 50% khả năng đột biến đó sẽ được truyền cho mỗi đứa trẻ. Nguy cơ mắc hội chứng Lynch là như nhau cho dù người mang đột biến gen là mẹ hay cha hay đứa trẻ là con trai hay con gái.

Đột biến gen gây ung thư như thế nào

Các gen bị ảnh hưởng trong hội chứng Lynch chịu trách nhiệm sửa chữa những thay đổi trong mã di truyền (gen sửa chữa không khớp).

Các gen của bạn chứa DNA, mang các chỉ dẫn cho mọi quá trình hóa học trong cơ thể bạn. Khi các tế bào của bạn phát triển và phân chia, chúng tạo ra các bản sao của DNA và không có gì lạ nếu một số sai lầm nhỏ xảy ra.

Các tế bào bình thường có cơ chế nhận ra sai lầm và sửa chữa chúng. Nhưng tế bào của những người thừa hưởng một trong những gen bất thường liên quan đến hội chứng Lynch thiếu khả năng sửa chữa những sai lầm nhỏ này. Sự tích tụ của những sai lầm này dẫn đến gia tăng tổn thương di truyền trong tế bào và cuối cùng có thể khiến tế bào trở thành ung thư.

Các biến chứng

Ngoài việc gây ra các biến chứng cho sức khỏe của bạn, một rối loạn di truyền như hội chứng Lynch có thể gây ra những mối lo ngại khác. Một cố vấn di truyền được đào tạo để giúp bạn điều hướng các lĩnh vực trong cuộc sống có thể bị ảnh hưởng bởi chẩn đoán của bạn, chẳng hạn như:

• Quyền riêng tư của bạn. Kết quả xét nghiệm di truyền của bạn sẽ được liệt kê trong hồ sơ y tế của bạn, có thể được các công ty bảo hiểm và chủ lao động truy cập. Bạn có thể thắc mắc về việc liệu được chẩn đoán mắc hội chứng Lynch có gây khó khăn cho việc thay đổi công việc hoặc nhà cung cấp bảo hiểm y tế trong tương lai hay không. Một cố vấn di truyền có thể giải thích các luật có thể bảo vệ bạn.
• Con cái của bạn. Nếu bạn mắc hội chứng Lynch, con cái của bạn có nguy cơ thừa hưởng các đột biến gen của bạn. Nếu bố hoặc mẹ mang đột biến gen mắc hội chứng Lynch, mỗi đứa trẻ có 50% cơ hội thừa hưởng đột biến đó. Chuyên gia tư vấn di truyền có thể giúp bạn lập kế hoạch thảo luận vấn đề này với con cái, bao gồm cách thức và thời điểm nói với chúng và khi nào chúng nên cân nhắc xét nghiệm.
• Đại gia đình của bạn. Chẩn đoán hội chứng Lynch có ý nghĩa đối với toàn bộ gia đình của bạn, vì nhiều người cùng huyết thống khác có thể có khả năng mắc hội chứng Lynch. Chuyên gia tư vấn di truyền có thể hỗ trợ bạn tìm cách tốt nhất để nói với các thành viên trong gia đình rằng bạn đang làm xét nghiệm di truyền và kết quả đó có ý nghĩa gì.

Chẩn đoán

Nếu nghi ngờ bạn mắc hội chứng Lynch, bác sĩ có thể hỏi bạn những câu hỏi về tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư ruột kết, ung thư nội mạc tử cung và các bệnh ung thư khác. Điều này có thể dẫn đến các xét nghiệm và thủ tục khác để chẩn đoán hội chứng Lynch.

Lịch sử gia đình

Bác sĩ có thể giới thiệu bạn để đánh giá thêm về hội chứng Lynch nếu bạn có:

• Nhiều người thân mắc bất kỳ khối u nào liên quan đến Lynch, bao gồm cả ung thư đại trực tràng. Ví dụ về các khối u liên quan đến Lynch khác bao gồm những khối u ảnh hưởng đến nội mạc tử cung, buồng trứng, dạ dày, ruột non, thận, não hoặc gan.
• Các thành viên trong gia đình được chẩn đoán mắc bệnh ung thư ở độ tuổi trẻ hơn mức trung bình đối với loại ung thư của họ.
• Hơn một thế hệ trong gia đình bị ảnh hưởng bởi một loại ung thư.

Kiểm tra khối u

Nếu bạn hoặc ai đó trong gia đình bạn đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư, xét nghiệm đặc biệt có thể tiết lộ liệu khối u có đặc điểm cụ thể của bệnh ung thư hội chứng Lynch hay không. Các mẫu tế bào từ ung thư ruột kết và đôi khi từ các khối u khác có thể được sử dụng để xét nghiệm khối u.

Xét nghiệm khối u có thể cho biết liệu bệnh ung thư của bạn có phải do gen liên quan đến hội chứng Lynch gây ra hay không. Các xét nghiệm khối u bao gồm:

• Xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC). Thử nghiệm IHC sử dụng thuốc nhuộm đặc biệt để nhuộm các mẫu mô. Sự hiện diện hay không có sự nhuộm màu cho biết liệu một số protein có trong mô hay không. Các protein bị thiếu có thể cho các bác sĩ biết gen đột biến nào gây ra ung thư.
• Kiểm tra tính không ổn định của vi vệ tinh (MSI). Tế bào vi mô là chuỗi DNA. Ở những người mắc hội chứng Lynch, có thể có sai sót hoặc không ổn định trong các chuỗi này trong các tế bào khối u.

Kết quả xét nghiệm IHC hoặc MSI dương tính cho thấy bạn có trục trặc trong các gen có liên quan đến hội chứng Lynch. Nhưng kết quả không thể cho bạn biết liệu bạn có mắc hội chứng Lynch hay không vì một số người chỉ phát triển những đột biến gen này trong tế bào ung thư của họ.

Những người mắc hội chứng Lynch có những đột biến gen này trong tất cả các tế bào của họ. Xét nghiệm di truyền có thể xác định liệu bạn có những đột biến này hay không.

Càng ngày, xét nghiệm IHC hoặc MSI càng được cung cấp cho bất kỳ ai được chẩn đoán mắc bệnh ung thư ruột kết hoặc ung thư nội mạc tử cung để tìm hội chứng Lynch. Các bác sĩ hy vọng điều này sẽ giúp xác định các gia đình mắc hội chứng Lynch không đáp ứng các tiêu chí thông thường để xét nghiệm di truyền.

Xét nghiệm di truyền

Xét nghiệm di truyền tìm kiếm những thay đổi trong gen của bạn cho thấy rằng bạn mắc hội chứng Lynch. Bạn có thể được yêu cầu cung cấp một mẫu máu của mình để xét nghiệm di truyền. Sử dụng phân tích phòng thí nghiệm đặc biệt, các bác sĩ xem xét các gen cụ thể có thể có đột biến gây ra hội chứng Lynch.

Thử nghiệm di truyền có thể cho thấy:

• Một kết quả xét nghiệm di truyền dương tính. Kết quả dương tính, có nghĩa là một đột biến gen đã được phát hiện, không cho thấy rằng bạn bị ung thư hoặc sẽ bị ung thư. Nhưng nó có nghĩa là nguy cơ mắc một số bệnh ung thư trong đời của bạn sẽ tăng lên.

  Nguy cơ của bạn tăng lên bao nhiêu tùy thuộc vào gen nào bị đột biến trong gia đình bạn và liệu bạn có trải qua các hoạt động tầm soát ung thư hoặc giảm nguy cơ để giảm nguy cơ ung thư hay không. Cố vấn di truyền của bạn có thể giải thích rủi ro cá nhân cho bạn dựa trên kết quả của bạn.

• Kết quả xét nghiệm di truyền âm tính. Kết quả âm tính, nghĩa là không tìm thấy đột biến gen, cho thấy bạn có khả năng không mắc hội chứng Lynch. Tuy nhiên, bạn vẫn có thể tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư nếu bạn có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư.
• Một biến thể gen không rõ ý nghĩa. Các xét nghiệm di truyền không phải lúc nào cũng cung cấp cho bạn câu trả lời có hoặc không về nguy cơ ung thư của bạn. Đôi khi xét nghiệm di truyền cho thấy một biến thể gen với ý nghĩa không xác định. Cố vấn di truyền của bạn có thể giải thích ý nghĩa của kết quả này cho bạn.

Đôi khi xét nghiệm di truyền cho hội chứng Lynch là một phần của xét nghiệm tìm nhiều đột biến gen liên quan đến ung thư. Cố vấn di truyền của bạn có thể thảo luận về những lợi ích và rủi ro của xét nghiệm di truyền với bạn. Anh ấy hoặc cô ấy có thể giải thích những gì xét nghiệm di truyền có thể cho bạn biết và những gì nó không thể.

Điều trị

Ung thư ruột kết liên quan đến hội chứng Lynch được điều trị tương tự như các loại ung thư ruột kết khác. Tuy nhiên, phẫu thuật đối với ung thư ruột kết do hội chứng Lynch có thể liên quan đến việc cắt bỏ nhiều đại tràng hơn, vì những người mắc hội chứng Lynch có nguy cơ cao phát triển lại ung thư ruột kết trong tương lai.

Các lựa chọn điều trị của bạn sẽ phụ thuộc vào giai đoạn và vị trí của bệnh ung thư, cũng như sức khỏe, tuổi tác và sở thích cá nhân của bạn. Phương pháp điều trị ung thư ruột kết có thể bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.

Tầm soát ung thư cho những người mắc hội chứng Lynch

Nếu bạn mắc hội chứng Lynch nhưng chưa được chẩn đoán mắc bệnh ung thư liên quan – đôi khi được gọi là “người đi trước” – bác sĩ có thể lập kế hoạch tầm soát ung thư cho bạn.

Nghiên cứu chưa xác định được xét nghiệm tầm soát ung thư nào tốt nhất cho những người mắc hội chứng Lynch. Do đó, các nhóm y tế khác nhau về loại xét nghiệm mà họ đề xuất. Những xét nghiệm nào là tốt nhất cho bạn có thể phụ thuộc vào tiền sử gia đình bạn và gen nào đang gây ra hội chứng Lynch của bạn.

Là một phần của kế hoạch tầm soát ung thư, bác sĩ có thể đề nghị:

• Tầm soát ung thư ruột kết. Khám nội soi cho phép bác sĩ quan sát bên trong toàn bộ ruột kết của bạn và tìm kiếm các khu vực phát triển bất thường có thể chỉ ra ung thư hoặc tế bào tiền ung thư. Tầm soát ung thư ruột kết làm giảm nguy cơ tử vong do ung thư ruột kết bằng cách loại bỏ các khối tiền ung thư được gọi là polyp. Những người mắc hội chứng Lynch thường bắt đầu kiểm tra nội soi đại tràng mỗi năm hoặc hai năm bắt đầu từ độ tuổi 20 của họ.

  Những người mắc hội chứng Lynch có xu hướng phát triển các polyp đại tràng khó phát hiện hơn. Vì lý do này, các kỹ thuật nội soi đại tràng mới hơn có thể được khuyến khích. Nội soi đại tràng độ nét cao tạo ra hình ảnh chi tiết hơn và nội soi đại tràng dải hẹp sử dụng ánh sáng đặc biệt để tạo ra hình ảnh đại tràng rõ ràng hơn. Nội soi nhiễm sắc thể sử dụng thuốc nhuộm để tạo màu cho mô ruột kết, làm tăng khả năng phát hiện các polyp phẳng có xu hướng xảy ra thường xuyên hơn ở những người mắc hội chứng Lynch.

• Tầm soát ung thư nội mạc tử cung. Phụ nữ mắc hội chứng Lynch có thể cân nhắc sinh thiết nội mạc tử cung mỗi năm hoặc hai năm.
• Tầm soát ung thư buồng trứng. Bác sĩ có thể đề nghị siêu âm và xét nghiệm máu hàng năm để tầm soát ung thư buồng trứng.
• Tầm soát ung thư hệ tiết niệu. Bác sĩ có thể đề nghị tầm soát ung thư đường tiết niệu định kỳ. Phân tích mẫu nước tiểu có thể tiết lộ máu hoặc tế bào ung thư.
• Tầm soát ung thư đường tiêu hóa. Bác sĩ có thể đề nghị nội soi tầm soát ung thư dạ dày và ung thư ruột non. Quy trình nội soi cho phép bác sĩ xem dạ dày và các bộ phận khác của hệ tiêu hóa.

Trong khi nghiên cứu chứng minh hiệu quả của việc tầm soát ung thư ruột kết trong việc giảm nguy cơ tử vong vì căn bệnh này, thì nghiên cứu tương tự đã không chứng minh được hiệu quả của việc tầm soát các loại ung thư khác. Tuy nhiên, một số chuyên gia khuyên bạn nên xem xét sàng lọc các loại ung thư khác mặc dù thiếu bằng chứng.

Bác sĩ có thể đề nghị các xét nghiệm tầm soát ung thư khác nếu gia đình bạn có tiền sử mắc các bệnh ung thư khác. Hãy hỏi bác sĩ về những xét nghiệm sàng lọc nào là tốt nhất cho bạn.

Aspirin để ngăn ngừa ung thư

Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy dùng aspirin hàng ngày có thể làm giảm nguy cơ mắc một số bệnh ung thư liên quan đến hội chứng Lynch. Cần có thêm kết quả để xác nhận điều này. Thảo luận về những lợi ích và rủi ro tiềm ẩn của liệu pháp aspirin với bác sĩ của bạn để xác định liệu đây có thể là một lựa chọn cho bạn.

Phẫu thuật để ngăn ngừa ung thư do hội chứng Lynch gây ra

Trong một số tình huống nhất định, những người mắc hội chứng Lynch có thể cân nhắc phẫu thuật để giảm nguy cơ ung thư. Thảo luận về lợi ích và rủi ro của phẫu thuật phòng ngừa với bác sĩ của bạn.

Các lựa chọn phẫu thuật để ngăn ngừa ung thư có thể bao gồm:

• Phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng và tử cung của bạn (cắt bỏ buồng trứng và cắt tử cung). Phẫu thuật dự phòng để cắt bỏ tử cung giúp loại bỏ khả năng bạn bị ung thư nội mạc tử cung trong tương lai. Cắt bỏ buồng trứng của bạn có thể làm giảm nguy cơ ung thư buồng trứng.

  Không giống như ung thư ruột kết, tầm soát ung thư buồng trứng và ung thư nội mạc tử cung không được chứng minh là làm giảm nguy cơ tử vong vì ung thư. Vì lý do này, các bác sĩ thường đề nghị phẫu thuật phòng ngừa cho những phụ nữ đã hoàn thành việc sinh đẻ.

• Phẫu thuật cắt bỏ ruột kết của bạn (cắt bỏ ruột kết). Phẫu thuật cắt bỏ hầu hết hoặc tất cả ruột kết của bạn làm giảm hoặc loại bỏ khả năng bạn bị ung thư ruột kết. Quy trình này có thể được thực hiện theo cách cho phép bạn tống chất thải ra ngoài bình thường mà không cần phải đeo túi bên ngoài để thu gom chất thải. Cắt bỏ tử cung có thể là một lựa chọn nếu bạn không thể hoặc không muốn kiểm tra ung thư ruột kết thường xuyên.

Đối phó và hỗ trợ

Biết rằng bạn hoặc các thành viên trong gia đình của bạn có nguy cơ mắc ung thư cao có thể khiến bạn căng thẳng. Các cách hữu ích để đối phó có thể bao gồm:

• Tìm hiểu tất cả những gì bạn có thể về hội chứng Lynch. Viết ra các câu hỏi của bạn về hội chứng Lynch và hỏi chúng trong cuộc hẹn tiếp theo với bác sĩ hoặc chuyên gia tư vấn di truyền của bạn. Hỏi nhóm chăm sóc sức khỏe của bạn để biết thêm các nguồn thông tin. Tìm hiểu về hội chứng Lynch có thể giúp bạn tự tin hơn khi đưa ra quyết định về sức khỏe của mình.
• Chăm sóc bản thân. Biết rằng bạn có nguy cơ mắc ung thư cao có thể khiến bạn cảm thấy như thể bạn không thể kiểm soát sức khỏe của mình. Nhưng hãy kiểm soát những gì bạn có thể. Ví dụ, chọn một chế độ ăn uống lành mạnh, tập thể dục thường xuyên và ngủ đủ giấc để thức dậy cảm thấy thư thái. Đến tất cả các cuộc hẹn y tế đã lên lịch của bạn, bao gồm cả các cuộc khám tầm soát ung thư.
• Kết nối với những người khác. Tìm bạn bè và gia đình mà bạn có thể thảo luận về nỗi sợ hãi của mình. Kết nối với những người khác mắc hội chứng Lynch thông qua các nhóm vận động như Lynch Syndrome International. Tìm những người đáng tin cậy khác mà bạn có thể nói chuyện, chẳng hạn như các thành viên giáo sĩ. Yêu cầu bác sĩ giới thiệu đến một nhà trị liệu có thể giúp bạn hiểu cảm xúc của mình.

Chuẩn bị cho cuộc hẹn của bạn

Nếu bác sĩ cho rằng bạn có thể mắc hội chứng Lynch, bạn có thể được giới thiệu đến chuyên gia tư vấn di truyền.

Một chuyên gia tư vấn di truyền có thể cung cấp cho bạn thông tin để giúp bạn quyết định liệu xét nghiệm di truyền có hữu ích để chẩn đoán hội chứng Lynch hoặc một chứng rối loạn di truyền khác hay không. Nếu bạn chọn làm xét nghiệm, một cố vấn di truyền có thể giải thích kết quả dương tính hoặc âm tính có thể có ý nghĩa như thế nào đối với bạn.

Bạn có thể làm gì

Để chuẩn bị cho cuộc gặp của bạn với cố vấn di truyền:

• Thu thập hồ sơ y tế của bạn. Nếu bạn bị ung thư, hãy mang theo hồ sơ y tế đến cuộc hẹn với chuyên gia tư vấn di truyền.
• Hỏi các thành viên gia đình đã bị ung thư để biết thông tin. Nếu các thành viên trong gia đình bạn đã bị ung thư, hãy hỏi thông tin về chẩn đoán của họ. Viết ra các loại ung thư, các loại phương pháp điều trị và độ tuổi khi chẩn đoán.
• Cân nhắc đưa một thành viên gia đình hoặc bạn bè đi cùng. Đôi khi có thể khó nhớ tất cả thông tin được cung cấp trong một cuộc hẹn. Ai đó đi cùng bạn có thể nhớ điều gì đó mà bạn đã bỏ lỡ hoặc quên.
• Viết ra các câu hỏi để hỏi cố vấn di truyền của bạn.

Các câu hỏi để hỏi

Chuẩn bị một danh sách các câu hỏi để hỏi cố vấn di truyền của bạn. Các câu hỏi có thể bao gồm:

• Bạn có thể giải thích hội chứng Lynch xảy ra như thế nào không?
• Đột biến gen xảy ra như thế nào?
• Các đột biến gen liên quan đến hội chứng Lynch được truyền qua các gia đình như thế nào?
• Nếu tôi có một thành viên trong gia đình mắc hội chứng Lynch, thì khả năng tôi mắc hội chứng này là bao nhiêu?
• Những loại xét nghiệm nào liên quan đến xét nghiệm di truyền?
• Kết quả xét nghiệm gen sẽ cho tôi biết điều gì?
• Tôi có thể chờ đợi kết quả của mình trong bao lâu?
• Nếu kết quả xét nghiệm di truyền của tôi là dương tính, thì khả năng tôi bị ung thư là bao nhiêu?
• Những loại sàng lọc ung thư nào có thể phát hiện ung thư liên quan đến Lynch ở giai đoạn đầu?
• Nếu kết quả xét nghiệm di truyền của tôi là âm tính, điều đó có nghĩa là tôi sẽ không bị ung thư?
• Có bao nhiêu đột biến gen bị bỏ sót bởi xét nghiệm di truyền hiện nay?
• Kết quả xét nghiệm di truyền của tôi sẽ có ý nghĩa gì đối với gia đình tôi?
• Chi phí xét nghiệm di truyền bao nhiêu?
• Công ty bảo hiểm của tôi có trả tiền cho xét nghiệm di truyền không?
• Luật nào bảo vệ tôi khỏi sự phân biệt đối xử di truyền nếu kết quả xét nghiệm di truyền của tôi là dương tính?
• Quyết định chống lại xét nghiệm di truyền có được không?
• Nếu tôi chọn không làm xét nghiệm di truyền, điều đó có ý nghĩa gì đối với sức khỏe tương lai của tôi?
• Có tài liệu quảng cáo hoặc tài liệu in khác mà tôi có thể mang theo bên mình không? Bạn giới thiệu trang web nào?

Ngoài những câu hỏi mà bạn đã chuẩn bị để hỏi nhân viên tư vấn, đừng ngần ngại hỏi những câu hỏi khác trong cuộc hẹn.

Những gì mong đợi từ một cố vấn di truyền

Chuyên gia tư vấn di truyền có thể sẽ hỏi bạn một số câu hỏi về tiền sử sức khỏe của bạn và tiền sử sức khỏe của các thành viên trong gia đình bạn. Cố vấn di truyền của bạn có thể hỏi:

• Bạn đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư chưa?
• Các thành viên trong gia đình bạn đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư chưa?
• Mỗi thành viên trong gia đình bị ung thư được chẩn đoán ở độ tuổi nào?
• Có thành viên nào trong gia đình đã từng xét nghiệm gen chưa?